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PAT ist der Schlüssel für kontinuierliche Herstellungsprozesse

26th January 2021
Die Nutzung von Daten, um verwertbare Erkenntnisse über Herstellungs- und Verarbeitungsvorgänge zu gewinnen, diese zu optimieren und kontinuierliche Prozesse zu erreichen – darum geht es bei der vierten industriellen Revolution. Im Chemie- und Biotechnologiesektor, wo Schlüsselprodukte oft durch komplexe chemische Reaktionen und Bioprozesse entstehen, bedarf es hierfür eines genauen, datengestützten Verständnisses davon, wie kritische Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPP) die kritischen Qualitätsmerkmale (Critical Quality Attributes, CQA) eines Produkts beeinflussen. Um dies zu erreichen sollten Unternehmen Strategien der prozessanalytischen Technologie (PAT) umsetzen. Auf diese Weise können sie die Komplexität ihrer Prozesse kontrollieren und diese gezielt steuern.

Martin Gadsby, CEO und Director von Optimal Industrial Technologies, und Flavio Belvedere, Mitbegründer von ABCS Srl, erörtern die Vorteile von PAT und was bei der Einführung von kontinuierlichen Produktions- und Verarbeitungsprozessen zu beachten ist.

EINFÜHRUNG

Die vierte industrielle Revolution, oder „Industrie 4.0“, treibt die digitale Transformation der Wirtschaft voran. So unterstützen beispielsweise die jüngsten Fortschritte auf dem Gebiet der künstlichen Intelligenz (KI) und des maschinellen Lernens (ML) die Pharmaforschung und die Auswertung klinischer Studien durch leistungsfähiges Data-Mining.(1) In der Produktion erkennen die Hersteller die Vorteile vernetzter Maschinen, Prozesse und Systeme sowie das Potenzial von Massendaten (Big Data). Es ist möglich, entlang der Wertschöpfungskette intelligente Netzwerke einzurichten, die sich gegenseitig kontrollieren und die Produktion optimieren können.

So kommen Unternehmen zu effizienten, hochproduktiven und automatisierten Fertigungsprozessen, die sich selbst überwachen und in der Lage sind, Qualitätsabweichungen in Echtzeit zu erkennen und zu korrigieren. Das Ergebnis sind Anlagen, die unter optimalen Bedingungen arbeiten, maximale Leistung aufrechterhalten und automatisch Produkte von hoher Qualität produzieren.

Neben der Optimierung vorhandener Produktionslinien können Unternehmen durch die Einführung von Industrie-4.0-Strategien entscheidende Fortschritte in der Fertigung erzielen. Unter anderem steht ihnen hierdurch eine einzigartige Plattform zur Verfügung, um von der chargenweisen auf kontinuierliche Verarbeitung umzustellen. Dieser Wechsel verlangt höchste Integration aller Prozessschritte, ohne Unterbrechungen und mit höchstens minimalen Eingriffen zwischen den einzelnen Schritten.

Diese Herangehensweise reduziert Ausfallzeiten in erheblichem Umfang. Insbesondere wird keine Zeit mehr für die Offline-Qualitätskontrolle am Ende jeder Fertigungsstufe benötigt, denn diese wird durch eine kontinuierliche Prozessverifizierung und Qualitätssicherung ersetzt. Dadurch verkürzen sich die Zykluszeiten und es können größere Mengen an Endprodukten geliefert werden. Insofern bedeutet die Abkehr von der Chargenfertigung eine Betriebsoptimierung, weil Produktionszeiten und Herstellungskosten bei gleichzeitiger Durchsatzsteigerung sinken.

Eine Studie kam beispielsweise zu dem Ergebnis, dass eine Produktionsstätte, in der pharmazeutische Wirkstoffe (Active Pharmaceutical Ingredients, API) herstellt und zu 2.000 t Tabletten pro Jahr verarbeitet werden, seine Investitionsausgaben (Capital Expenditure, CAPEX) durch Umstellung von der Chargenfertigung auf kontinuierliche Herstellung um bis zu 76 % senken könnte.(2) Eine andere Studie, welche die Herstellung der beiden Wirkstoffe Ibuprofen und Artemisinin untersuchte, schätzte die Einsparungen bei den Betriebskosten (Operational Expenditure, OPEX) auf bis zu 51,6 % bzw. 29,3 % bei kontinuierlichem Betrieb.(3)

Kontinuierliche Prozesse sind quasi-statische Prozesse, in denen die Phasen nicht unabhängig voneinander und festgelegt sind, sondern dynamisch und vernetzt. Daher verlangt die kontinuierliche Herstellung Kontrollsysteme, die die Produktqualität ständig überwachen und dafür sorgen, dass den nachfolgenden Phasen stets nur einwandfreier Output zugeführt wird. Das beginnt bei der Analyse des Rohmaterials und endet erst beim fertigen Produkt.

Zu den hierfür notwendigen Industrie-4.0-Technologien gehören die Inline- und Online-Analyse in Echtzeit, die Interpretation von Big Data, Fabrik- und Prozessautomatisierung sowie digitale Zwillinge (oder cyber-physische Systeme). Die beiden zuerst genannten Technologien sind notwendig für verwertbare Erkenntnisse und Prognosen zu Prozessen und Abläufen. Diese Erkenntnisse werden dann von digitalen Zwillingen und Automatisierungsgeräten verwertet. Während cyber-physische Systeme die Bewertung verschiedener Szenarien in der kontinuierlichen Produktion übernehmen, gilt es außerdem, die am besten geeignete automatisierte Prozesslenkung auszuwählen. Sie ist zuständig für die umgehende Anpassung von Prozessen zur Aufrechterhaltung der optimalen Betriebsbedingungen.

In ihrer Gesamtheit haben diese Industrie-4.0-Lösungen zur Prozessoptimierung noch etwas anderes gemeinsam: Sie alle fallen in das Gebiet der prozessanalytischen Technologie (PAT).

DIE BEDEUTUNG VON PAT

Prozessanalytische Technologie (PAT) ist ein Konzept, das inhärente Produktqualität (Quality by Design, QbD) verfolgt. Das Ziel besteht darin, Produkte von gleichbleibender und hoher Qualität hervorzubringen, indem die Produktion durch rechtzeitige Messung der kritischen Qualitätsmerkmale (Critical Quality Attributes, CQA) von Roh- und In-Prozess-Materialien sowie der kritischen Prozessparameter (Critical Process Parameters, CPP) bestimmt, analysiert und gesteuert wird. Diese dienen nicht nur der Qualitätssicherung, sondern bilden auch die Grundlage für Prozessverständnis und kontinuierliche Prozessverifizierung.

In der Praxis ermöglicht die große Menge an durchgängigen Material- und Prozessdaten, die ständig an der Produktionslinie erfasst werden, eine kontinuierliche Bewertung und Validierung dieser Informationen anhand der gesetzlichen Vorgaben. Auf diese Weise können Unternehmen nachweisen, dass sich ihre Prozesse immer in ihrem validierten Zustand befinden, um Konformität mit Vorschriften (Compliance) zu gewährleisten.

Durch die Korrelation von CPP und CQA lässt sich außerdem ermitteln, wie das eine das andere beeinflusst und wie sich dies auf den Output jeder Prozessphase und letztlich auf die Qualität des Endprodukts auswirkt. Prozesstransparenz erschließt den Herstellern die Möglichkeiten der statistischen Prozesslenkung und Qualitätsprognose, d. h. Hersteller können anhand der Abweichungen bei den Prozessbedingungen und Eigenschaften der Inhaltsstoffe Schwankungen in der Produktqualität vorhersagen. Im Umkehrschluss wird es so möglich, die Produktvariabilität zu reduzieren, indem Sollwerte innerhalb bestimmter Bereiche gehalten werden.

KOMPLEXITÄT ALS RESSOURCE

Die Zusammenhänge von CQA und CPP sind komplex; sie können nur mithilfe multifaktorieller Beziehungen beschrieben werden. Hierfür findet die Chemometrik, d. h. mathematische und empirisch-statistische Methoden, Anwendung auf die physikalisch-chemischen Daten. Um die große Komplexität bestimmter Prozesse zu handhaben, müssen Unternehmen, die die Einführung von PAT planen, zwei Hauptstrategien verfolgen: die statistische Versuchsplanung (Design of Experiments, DoE) und die multivariate Analyse (MVA).

DoE dient der Gestaltung eines Versuchsplans mit dem Ziel, die für die Erstellung multivariater Kalibrierungsmodelle erforderlichen Daten und Proben zu sammeln. In der Praxis geht es darum, den effizientesten Weg zur Erhebung der Schlüsseldaten zu identifizieren – das Erfassen einer maximalen Menge an relevanten Informationen bei minimalem Zeit- und Ressourcenaufwand.

Für die Gestaltung und Durchführung einer DoE muss zunächst ein geeignetes analytisches Zielprofil (Analytical Target Profile, ATP) klar definiert werden. Darin wird festgelegt, was gemessen werden soll und warum. Außerdem wird festgehalten, wann und wie die Messungen durchgeführt werden sollen. Wenn diese Aspekte eindeutig geklärt sind, kann man die am besten geeigneten Analysegeräte und Sensoren auswählen.

Sobald relevante, qualitativ hochwertige Messdaten entsprechend der DoE-Konfiguration vorliegen, kann eine Wissensmanagement-Software das Anlegen von Datensätzen und die Ermittlung von Analyseergebnissen erleichtern. Diese können dann in das ausgewählte MVA-Paket exportiert werden, um die Modelle für die Instrumentenkalibrierung zu erstellen. Wichtig ist dabei, dass die MVA datengestützt ist, d. h. sie setzt keine bestehenden Systemkenntnisse voraus und liefert Informationen auch dann, wenn kein grundlegendes oder mechanistisches Verständnis des Prozesses vorhanden ist. Hierdurch können zudem Einflüsse durch Voreingenommenheit von Bedienern und Chemometrikern minimiert werden.

Für die Erstellung eines geeigneten MVA- und Prognosemodells können verschiedene Methoden herangezogen werden, wie Hauptkomponentenanalyse (Principal Component Analysis, PCA), die Methode der partiellen kleinsten Quadrate (Partial Least Squares, PLS), Diskriminanzanalyse (DA), Faktorenanalyse (FA), multivariate Kurvenauflösung (Multivariate Curve Resolution, MCR), Maximum-Autokorrelationsfaktoren (Maximum Autocorrelation Factors, MAF) oder eine Kombination hieraus. Jede dieser Optionen kann andere Erkenntnisse zu den Beziehungen zwischen den erfassten Daten und den CQA liefern. Beispielsweise bringt die PCA eine lineare Kombination von Variablen hervor, während die FA ein Messmodell für Rückschlüsse auf latente Variablen darstellt. Es muss daher unbedingt diejenige MVA-Methode gewählt werden, die für den konkreten Prozess die höchste Aussagekraft hat.

Wenn ein geeignetes MVA-Modell fertiggestellt und validiert ist, kann es als Komponente in den digitalen Zwilling des physischen Prozesses integriert werden. Mit geeigneten Datensätzen lassen sich hiermit PAT-Methoden ohne reale Experimente testen und verfeinern, d. h. es kann auf physische Prozesse verzichtet werden, die Rohstoffverbrauch und Personalkosten verursachen. Mithilfe des digitalen Zwillings können Hersteller den Prozess selbst simulieren und mit ihrer CPP experimentieren, ohne tatsächlich Ressourcen zu verbrauchen. Zu guter Letzt können die MVA und der digitale Zwilling mit der zunehmenden Basis an erfassten Betriebsdaten weiter optimiert werden, was zu immer genaueren verwertbaren Erkenntnissen führt und eine kontinuierliche Verbesserung unterstützt.

HERAUSFORDERUNGEN DER KONTINUIERLICHEN VERARBEITUNG BEWÄLTIGEN

Die MVA und der digitale Zwilling sind auch Schlüsselkomponenten eines PAT-Wissensmanagers wie synTQ von Optimal. Dieser unterstützt die Realisierung einer auf multivariater statistischer Prozesslenkung (Multivariate Statistical Process Control, MSPC) beruhenden, qualitätszentrierten und automatisch geregelten Prozesssteuerung. Damit die qualitätsorientierte Prozesslenkung Wirklichkeit werden kann, muss der PAT-Wissensmanager Verbindungen zu physischen Systemen wie Messgeräten und Arbeitsgängen herstellen, Schnittstellen zu Steuer- und Softwaresystemen von Drittanbietern mitbringen, komplexe PAT-Methoden („Orchestrations“) ausführen und eine Oberfläche für alle Anwender bereitstellen. Auf diese Weise ist es möglich prozessbegleitend Messergebnisse zu erfassen und Qualitätsvorhersagen in Echtzeit zu treffen. Zudem kann kontrolliert werden, dass die Parameter innerhalb der festgelegten Grenzwerte liegen, um qualitativ einwandfreie Ergebnisse zu liefern. Wenn dies nicht der Fall ist, können die CPP wahlweise manuell oder automatisch korrigiert werden, um optimale Bedingungen zu gewährleisten und Produkte von gleichbleibend hoher Qualität zu erzielen.

Die Konfiguration einer Steuerung für kontinuierliche Verarbeitungsprozesse ist komplexer als für die Chargenverarbeitung. Für letztere lassen sich die Steuerungsfunktionen in verschiedene, unabhängige und begrenzte Arbeitsgänge zerlegen. Steuerungssysteme für kontinuierliche Prozesse müssen hingegen dafür sorgen, dass die verschiedenen Phasen simultan und nahtlos zusammenarbeiten. Gerät an einer Stelle etwas aus dem Takt, ist hiervon die gesamte Fertigungslinie betroffen.

Wie bei Chargenprozessen muss deshalb auch hier gewährleistet sein, dass die Bedienoberfläche einen umfassenden Überblick über den Prozess vom eingehenden Rohmaterial bis zum Endprodukt bietet. So können unerwünschte Abweichungen leicht erkannt und vor allem auch die Ursache für die Abweichung angezeigt werden. Diese Plattform, auch PAT-Wissensmanager genannt, ist mit allen verschiedenen Elementen des PAT-Systems verbunden und sollte ein anwenderfreundliches Dashboard bieten, das allen Anwendern – vom Bedienpersonal bis zum Management – einen Überblick über die CPP, CQA und Echtzeitberichte des Herstellungsprozesses bietet. Außerdem muss sie Abweichungen und Parameter, die Kenntnisnahme erfordern, deutlich kennzeichnen, sodass Probleme behoben werden können, bevor sie die Qualität des Endprodukts irreparabel beeinträchtigen.

Durch die Integration aller verschiedenen PAT-Elemente können Wissensmanagementlösungen komplexe PAT-Methoden (Orchestrations) unterstützen und die vollständige Synchronisierung der verschiedenen Prozessphasen gewährleisten. Den Herstellern steht damit ein ganzheitliches Überwachungs- und Steuerungssystem für ihre kontinuierlichen Prozesse zur Verfügung.

Nicht zuletzt bedarf es eines guten PAT-Wissensmanagers, um die Vorteile von PAT voll auszunutzen sowie die notwendige Compliance und Datenintegrität zu gewährleisten. Durch Speicherung aller an der Fertigungslinie erfassten Daten kann dieser regelmäßige Berichte erstellen, einschließlich einer Dokumentation zum Nachweis der Konformität mit den Vorschriften. Somit unterstützt er auch Strategien zur kontinuierliche Prozessverifizierung und Echtzeit-Freigabetests (Real-Time Release Testing, RTRT).

FAZIT

Kontinuierliche Verarbeitungsprozesse bieten Herstellern zahlreiche Vorteile, denn sie ermöglichen erhebliche betriebliche Optimierungen, durch die sich CAPEX und OPEX reduzieren lassen. Gleichzeitig lässt sich zudem die Rentabilität steigern. Unternehmen, die von der Chargenproduktion auf kontinuierlichen Betrieb umstellen möchten, brauchen die passenden Industrie-4.0-Technologien, um hocheffiziente PAT-Systeme für die Prozesssteuerung und -überwachung in Echtzeit zu realisieren. Am Ende steht eine vernetzte, intelligente Fertigungslinie, die optimale Prozessbedingungen aufrechterhält, um qualitativ hochwertige, regelkonforme Produkte hervorzubringen.

Bei der Implementierung von PAT kommt es darauf an, sorgfältig zu planen und die am besten geeigneten Analysewerkzeuge zur Modellierung und Steuerung der jeweiligen Prozesse auszuwählen. Darüber hinaus gilt es, die MVA-Methoden zu entwickeln, um die Analysegeräte zu kalibrieren und die Erstellung eines wissenschaftlichen Konzepts für die Herstellung zu ermöglichen. Dies wiederum stellt die Beziehungen zwischen CQA und CPP her. Insbesondere ist es unerlässlich, ein PAT-Wissensmanagementsystem einzurichten, das die notwendige Prozesstransparenz sowie eine einfache Entwicklung und Verifizierung von Orchestrierungen unterstützt.

Hierfür empfiehlt sich die Zusammenarbeit mit einem Anbieter, der die erforderlichen unterstützenden Serviceleistungen auf zielführende Weise anbietet. Verlass ist beispielsweise auf Spezialisten wie Optimal und ABCS, die alle Phasen der PAT-Implementierung unterstützen und sämtliche erforderlichen Werkzeuge zur Verfügung stellen können. Ein solches Werkzeug ist synTQ, womit derzeit mehr als die Hälfte der zehn weltweit führenden Pharmahersteller arbeiten.(4) Die Wahl kompetenter Partner ist ausschlaggebend dafür, dass es Unternehmen gelingt durch hocheffiziente PAT-Systeme ihre Produktion zu optimieren.

LITERATUR UND HINWEISE

(1) Fleming, N. How artificial intelligence is changing drug discovery. Nature, 557(7707), S55–S57 (2018).
(2) Schaber, S. D., Gerogiorgis, D. I., et al. Economic Analysis of Integrated Continuous and Batch Pharmaceutical Manufacturing: A Case Study. Industrial & Engineering Chemistry Research, 50(17), 10083–10092 (2011).
(3) Jolliffe, H. G. and Gerogiorgis, D. I. Plantwide design and economic evaluation of two Continuous Pharmaceutical Manufacturing (CPM) cases: Ibuprofen and artemisinin. Computers & Chemical Engineering, 91, 269–288 (2016).
(4) DMA Europa. Pharma manufacturing’s production revolution continues to gather pace. http://www.dmaeuropa.com/Clients/Optimal/News/tabid/2991/itemid/4261/Default.aspx (zuletzt abgerufen am 21. Mai 2020)

 

Image 1: Durch PAT lassen sich Daten nutzen, um verwertbare Erkenntnisse über Herstellungs- und Verarbeitungsprozesse zu gewinnen, mit dem Ziel, diese zu optimieren und zu kontinuierlichen Abläufen zu gelangen.

Image 2: Der PAT-Wissensmanager ist mit allen Elementen des PAT-Systems vernetzt.

Image 3: Der PAT-Wissensmanager muss über ein anwenderfreundliches Dashboard verfügen, das einen Überblick über CPP, CQA und Echtzeitberichte zum Herstellungsprozess liefert.


Über Optimal Industrial Technologies Ltd

Innerhalb der Optimal-Group verfügen wir über mehr als 30 Jahre Erfahrung in der Automatisierung und Optimierung von Steuerungs- und Datenmanagementsystemen für die Bereiche Lebensmittel, Chemie, Pharma, Biotech, Life Sciences und andere Segmente der Prozessindustrie.

Der Druck auf die Hersteller, ihre Produkte schneller auf den Markt zu bringen, die Entwicklungs- und Produktionskosten zu minimieren und gleichzeitig die Produktqualität und die wirtschaftliche Nachhaltigkeit zu steigern, nimmt immer mehr zu. Unser primäres Ziel sind daher messbare Verbesserungen in all diesen Bereichen.

Neben der Praxiskompetenz in der Automatisierung und Systemintegration hat Optimal Industrial Technologies auch die weltweit führende PAT-Wissensmanagement-Softwareplattform synTQ® entwickelt, die bereits bei 60 % der weltweit führenden Pharma- und Biotech-Unternehmen im Einsatz ist und zunehmend Anwendung auch in anderen Prozessindustrien findet. synTQ hat sich als Erfolgsfaktor für Quality by Design (QbD) durch prozessanalytische Technologie (PAT) bewährt, indem es die Produktivität und Qualität erheblich steigert und zugleich Ausschuss sowie Time-to-Manufacture und Time-to-Market sowohl für Chargen- als auch kontinuierliche Prozesse reduziert.


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